国产九价HPV疫苗的研发之路：一场18年的探索

7月8日，万泰生物正式公布我国首款国产九价HPV疫苗“馨可宁9”定价官方定价——499元/支，其价格约为进口九价HPV疫苗的40%。

根据2023年7月《柳叶刀感染病学》上发表的头对头研究，国产九价HPV疫苗在免疫应答和安全性上完全不输于进口。这意味着，九价HPV疫苗有了一个更具有性价比的选择，“高价时代”画上了句号。

这背后是一场18年的探索。今年6月4日，厦门大学教授李少伟在朋友圈发文——疫苗的里程碑时刻：世界上第二款九价HPV疫苗正式问世。同一时间点，厦门大学教授吴婷也在朋友圈写下：“热烈祝贺首个国产九价HPV疫苗上市”。

让李少伟和吴婷有感而发的九价HPV疫苗，便是万泰生物和厦门大学共同研发的九价人乳头瘤病毒疫苗（大肠埃希菌），商品名为“馨可宁9”。

六年前，万泰生物的国产二价HPV疫苗获批上市，中国就成为继美国、英国之后世界上第三个可实现HPV疫苗自主供应的国家。六年后，国产九价HPV疫苗获批上市，更是打破了进口高价次HPV疫苗产品的全球技术垄断的局面，标志着中国正式成为继美国后第二个具有独立自主供应高价次国产HPV疫苗能力的国家。

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在HPV疫苗之前，让万泰生物名声大噪的重磅疫苗产品为2012年10月上市的重组戊型肝炎疫苗（商品名：益可宁，Hecolin）。它是全球唯一一款用于戊型肝炎疾病预防的疫苗，也是全球首个用大肠埃希菌表达系统研制的病毒疫苗——扭转了国际学界对于“原核系统不能用于病毒疫苗研制”的传统认知。

无论是HPV疫苗还是戊肝疫苗，背后都有着万泰生物与厦门大学科研团队长期、稳定的合作。同时，这漫长岁月里的高效高质产业化工作，离不开万泰沧海这一拥有全球顶尖生产技艺的疫苗生产基地。



2008年，万泰沧海在厦门的跨岛发展浪潮中来到海沧区。2017年，在万泰沧海HPV疫苗生产基地建成后，二价HPV疫苗厂房首先投入使用。2024年10月底，九价HPV疫苗生产基地也正式落成。另在2024年，万泰沧海还被评为“国家级绿色工厂”。



官网信息显示，万泰沧海的HPV疫苗生产基地累计占地100亩，投资超24亿元，拥有符合疫苗生产和质量管理法规（GMP）标准车间，生产工艺也参照最新GMP标准，质控管理严格执行世界卫生组织的PQ要求。厂房配备有生产和质量检验所需设备如全自动西林瓶灌装线、全自动注射器灌装线、发酵系统、配液系统等工艺设备，合计共600余台（套）。

其中，九价HPV疫苗厂房的投资更是达19亿元。它按照美国、欧盟、世界卫生组织高标准的要求进行生产线建设，配有PSA（Pressure Swing Adsorption，压力变化吸附）管式离心机，全自动发酵系统，层析系统等生产检验设备，生产体系符合美国食品药品监督管理局标准。

也是在万泰沧海的HPV疫苗基地，诞生了中国首支获得PQ认证的HPV疫苗。PQ认证是世界卫生组织设立的一套严格评审程序，获得PQ认证意味着产品获得了进入全球市场的资格。2021年，公司二价HPV疫苗率先通过世卫组织的PQ认证。

当然，为了闯过PQ认证关，自2011年起，万泰疫苗组建了一支专业且富有战斗力的项目团队，从研究消化上千份英文指南和国际法规，到邀请世界卫生组织专家来中国进行面对面沟通交流，从接受形式审核、技术审核和现场核查等多个环节的严格考验，到不断优化生产工艺和流程管理。

经过PQ认证的闯关后，万泰沧海的HPV疫苗生产基地也在原有基础上获得了进一步的成长。万泰沧海的HPV疫苗生产基地也是国内首个获得PQ认证的HPV疫苗生产基地。

而就是在这样的厂区内，据万泰沧海生产总监李仲艺介绍，在九价HPV疫苗获批后，工厂已启动新产品的生产计划，第一批国产九价HPV疫苗将在此生产。

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李仲艺在毕业之后就加入了万泰，至今已有20年。他感慨，在这20年间，国内疫苗生产水平已有了很大地提升，国内疫苗的生产体系也不比海外差。万泰的疫苗工厂此前也经历了数次海外的质量体系检查，充分说明疫苗品质哪怕是在最严苛的体系下也能经得起检验。例如，在2024年上半年，工厂完成了欧盟GMP的法规评估、顺利通过欧盟QP审计的现场检查等。

李仲艺认为，关于质量一事，产业的观念实则在不断进步——在过去，产业认为严格控制生产环节就能保障质量，到现在，产业也在追求在开发阶段就追求一个更好的工艺，以保障产品的品质。

由于是高价苗、拥有更多型别，九价HPV疫苗实际比二价HPV疫苗要复杂得多，这也对疫苗自研发阶段起的工艺研究有更高的要求。对于这场复杂的探索，负责疫苗临床前阶段工作的李少伟将其称之为“一段18年的历程”。当然，首款国产二价HPV疫苗的开发用了16年。

李少伟是厦门大学94级学生。在参与HPV疫苗研发之前，他还做过诊断试剂，全球唯一的戊肝疫苗他也参与开发。如果说，戊肝疫苗、二价HPV疫苗开发中，难关之一在于实现大肠埃希菌这种原核生物做表达——一种有别于传统真核细胞表达的方法，那在九价HPV疫苗的开发中，实现九种型别的组合就是另一道关卡。

九价HPV疫苗实际也可通俗理解为是九种独立的疫苗，每一种型别的病毒颗粒类似物都有各自的开发难点。通俗理解，通过大肠埃希菌表达后的抗原，需要组装成类似于天然病毒的类病毒颗粒，才能发挥疫苗的作用。

而制备该抗原的关键，是要对候选抗原蛋白的多个半胱氨酸残基（一种氨基酸结构）做精准配对，并让构象正确的五聚体通过正确的二硫键形成类病毒颗粒。

李少伟表示，五聚体是疫苗中很重要的组成结构，由72个五聚体组成的类病毒颗粒从外型看起来像一个球，只有拥有稳定的颗粒形态，疫苗才可能是一款好疫苗，他的团队忙前忙后都是为了“把球做出来”；另外，由于要将九种型别类病毒颗粒纳入同一个制剂中，也就要避免不同型别的疫苗相互干扰，使它们保持稳定、拥有较好的免疫效果，这里面也有非常多的生物学问题。

据李少伟回忆，2007年，首款国产二价HPV疫苗终于进入临床试验验证后，其团队就开启了九价HPV疫苗的开发。当年，在面对团队成员打趣“九价慢慢做”的发言时，他还坚定地表示“要快快做”。

没想到还是花了一个18年。

至于为何再次花了十余年，李少伟表示，因为困难实在太多了，他甚至无法一下子讲述一个具体的困难。他能瞬间回忆起来的画面有两个，一个是做实验的学生边汇报边哭，另一个是学生们偷偷在窗边吐槽——“这个谁做谁完蛋”。

李少伟还坦言，在困难很多的同时，解决生物学问题的方法永远会比问题还要多，而在无数方法之中，找到那个奏效的方法具有随机性，所以实验的过程就是一个一个方法轮着试，直到成功。幸运的是，曾经的困难都解决了，学生们也都顺利地毕业了。

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收到九价HPV疫苗获批的消息时，李少伟和吴婷一个在意大利出差，一个在做别的课题。

对于得知九价HPV疫苗获批时刻的心情，李少伟表示，“也激动，但比二价平静”，而吴婷则称，和之前因为收获职业生涯首次巨大成功的兴奋心情不同，她认为：“在经过了长期的、严谨的、坚持不懈的努力后，疫苗获批其实已是一件水到渠成之事。”

吴婷和李少伟一样，都是首款国产二价HPV疫苗、首款国产九价HPV疫苗团队的核心人员，她负责疫苗的临床试验相关科研工作。据吴婷介绍，因为九价HPV疫苗属于迭代疫苗，在临床试验的设计中，采用了已获批的万泰二价HPV疫苗作对照。

通俗理解，基于二价HPV疫苗的安全性、有效性此前已经过检验，所以一旦证明九价HPV疫苗的效果不比二价HPV疫苗差，九价HPV疫苗就可以被认为是一款安全、有效的HPV疫苗。

临床试验是证明疫苗安全有效的重要且必需的途径。吴婷清楚地记得，九价HPV疫苗的一期临床试验始于2019年1月，最后完成三期分析的时间是2023年的11月。这段时间内，新冠疫情穿越其中。

因为疫情的管理政策，参与九价HPV疫苗桥接试验的低年龄段9-17岁人群，多数为在校学生，他们在一定时期内难以到达研究现场采血，出现了一些超窗现象。而更大年龄段的18-26岁人群相对分布地较为零散，采血反而相对灵活，试验得以顺利完成。

吴婷表示，即使在这样的一个不利于试验开展的情况下，团队也依然拿到了符合监管机构要求的数据；在这一过程中，药监局给予了非常及时的指导，比如，要求团队按照不同的间隔时间分析九价HPV疫苗的免疫应答，来论证疫苗的有效性。

除了新冠这一谁也没能想到的意外，回顾整个九价HPV疫苗的临床试验，吴婷直言每一步都有很多困难。她举例称，临床招募这类工作看似容易，但其实也包含了非常大量的沟通和解释工作。她说：“我们都已经习惯了各种各样的困难。”

另外，吴婷表示，万泰生物和厦门大学共同研发的九价HPV疫苗在三期效力试验入组的过程中，完整纳入了18-45岁的人群，试验数据不仅证明疫苗对低年龄段的人群有效，也证明对于更高年龄段的人群具有保护效力。

值得注意的是，免疫原性桥接临床数据支持了这款疫苗在用9-17岁年龄段均采用两针的程序。事实上，现阶段国内推行9-14岁采用两针程序，15岁及以上年龄段采用三针程序，这也意味着，万泰生物的这款九价HPV疫苗是唯一一款在15-17岁年龄段中也可采用两针程序的疫苗。

不难发现，从研发、临床到生产，国产HPV疫苗的每一步都走得都非常严谨。据万泰生物预计，这款国产九价HPV疫苗最早可在下半年开启接种。

过去30年间，中国宫颈癌发病率与死亡率持续攀升，且呈现年轻化趋势。国内95.4%的宫颈癌可归因于7种高危型HPV病毒型别：16、18、31、33、45、52和58型，九价HPV疫苗在二价HPV疫苗针对16、18型别的基础上，能有效预防前述7种高危型别病毒感染导致的宫颈癌，并可预防由低危型HPV 6、11型引起的多种外生殖器病变。

随着万泰生物国产九价HPV疫苗（馨可宁9）获批上市，不仅证明了中国在高价次疫苗产品的开发方面实现了技术突破，也为中国适龄女性提供了更多的接种选择，有望提升疫苗的可及性和覆盖率，并能进一步降低宫颈癌的发病风险，促成全球消除宫颈癌的目标早日实现。